帕金森病(Parkinson’s disease，PD)又稱震顫麻痹，是中老年人群常見的退化的中樞神經(jīng)系統(tǒng)性疾病。其臨床表現(xiàn)為起病初期，與運動相關(guān)的活動的改變最明顯，包括顫抖、僵硬、移動緩慢、行走困難和姿勢步態(tài)異常。隨后可能會出現(xiàn)認知和行為障礙、言語障礙、感覺以及睡眠紊亂等非運動癥狀[1]。其發(fā)病機制尚不清楚，可能涉及遺傳缺陷[2]、氧化應(yīng)激與線粒體缺陷、興奮性氨基酸毒性作用、環(huán)境毒素作用[3]等多種因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示，僅5%～10%的帕金森患者有家族史[4]，但越來越多的證據(jù)表明多種遺傳危險因素同樣也很重要。迄今為止，十余個PD相關(guān)致病基因通過全基因組連鎖分析及定位克隆等方法已識別出，其中α-synuclein、LRRK2、PRK1N、DJ-1、PINK1以及ATP13A2基因突變導(dǎo)致PD的發(fā)生已經(jīng)得到了較為確切的肯定[5-20]，其中ATPl3A2基因的突變具有典型的臨床特征。ATPl3A2基因與PD的關(guān)系，目前國內(nèi)報道少見。我們就國內(nèi)外對其的研究作一綜述。
1 ATP13A2的結(jié)構(gòu)及其功能
1.1 ATP13A2的結(jié)構(gòu)
ATPl3A2基因包含29個編碼外顯子，編碼1個含有1180個氨基酸的5組P型三磷酸腺苷酶，含有10個跨膜區(qū)[21]，其具體功能和特異性的蛋白底物仍不十分清楚，有研究證明野生型ATPl3A2蛋白的mRNA主要在大腦中表達，尤其是黑質(zhì)與紋狀體，并且在散發(fā)的遲發(fā)性帕金森患者的腦中有表達上調(diào)[21]。過表達試驗中野生型ATPl3A2蛋白亞細胞定位于溶酶體[21]，之前已有多項研究表明溶酶體與PD的發(fā)病密切相關(guān)，如參與alpha-synuclein蛋白的降解[22,23]，而編碼溶酶體葡萄糖腦苷脂酶的GBA基因的突變也被證實是PD的危險因素之一[24]。ATP13A2基因突變導(dǎo)致的不穩(wěn)定的被截短的突變體蛋白停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，被蛋白酶體降解，從而增加了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，也加重了蛋白酶體降解途徑的負擔(dān)。這些都提示ATP 13A2蛋白可能通過溶酶體途徑、蛋白酶體途徑參與PD的發(fā)病。而與PINK基因的雙基網(wǎng)突變的發(fā)現(xiàn)更提示了ATP13A2蛋白甚至可能通過與其他蛋門的相互作用從線粒體途徑參與PD的發(fā)病。這些都需要更進一步的探討。
1.2 ATP13A2的功能
Sehuhheis等[25]利用一些跨膜區(qū)域預(yù)測軟件和嗜水性分析推斷小鼠模型的三磷酸腺苷酶的P5型超家族具有跨膜結(jié)構(gòu)。在其N’端有4個跨膜結(jié)構(gòu)域，C’端有6個跨膜結(jié)構(gòu)域，并且N`端和C`端在胞質(zhì)內(nèi)?？缒?、5結(jié)構(gòu)域之間的胞質(zhì)區(qū)段包括磷酸化催化位點。在小鼠模型中，ATPl3A2主要在大腦中表達。
2年后Ramirez等[21]在發(fā)現(xiàn)人類ATPl3A2基因突變的基礎(chǔ)上對ATPl3A2蛋白功能進行了研究。ATPl3A2基因包含29個編碼外顯子，編碼一個有1180個氨基酸的蛋白質(zhì)。該蛋白屬于三磷酸腺苷酶的P型超家族，主要是利用水解三磷酸腺苷釋能驅(qū)動物質(zhì)跨膜運輸。他們研究了1306+5G→A、1632-1653dup22和3057delC突變后的蛋白結(jié)構(gòu)及功能改變，證明了野生型ATPl3A2蛋白主要在大腦中表達，尤其在額葉和黑質(zhì)中表達量高。他們還研究了ATPl3A2蛋白的降解途徑，主要有2大通路：溶酶體通路和蛋白酶體通路[26]。蛋白酶體通路的功能障礙是已知可以導(dǎo)致神經(jīng)退行性病變的因素之一，如蛋白酶體通路E3連接酶Parkin蛋白的突變可以導(dǎo)致PD的發(fā)生[27]。突變的ATPl3A2蛋白在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)貯留，被蛋白酶體降解。假設(shè)蛋白降解負荷過重超過蛋白酶體通路的降解能力，則會導(dǎo)致蛋白的毒性聚集。已知野生型α一突觸核蛋白通過自噬作用降解[22，28]。A53T和A30P突變體結(jié)合于溶酶體膜上的受體分子，抑制了其自身和其他底物的降解[29]。相應(yīng)的突變后的ATPl3A2蛋白喪失了正常的功能，也可能會導(dǎo)致溶酶體通路的障礙。
2 ATP13A2基因突變的典型的臨床特征
Najimal-Din等[30]首次報道了1個約旦KRS家系。該家系為近親結(jié)婚，5個孩子表現(xiàn)為類似散發(fā)PD的臨床癥狀，如面具臉、肌強直和運動遲緩?；颊呔?2-16歲發(fā)病，發(fā)病時呈急性進展，且具有痙攣狀態(tài)、核上性凝視麻痹和癡呆的表現(xiàn)，但未出現(xiàn)震顫。頭顱MRI示蒼白球和全腦的萎縮。左旋多巴可以改善患者的椎體外系癥狀。Najimal-Din等將其命名為KRS。Williams等[31]又對該家系的4例患者進行了評估(1例已去世)，發(fā)現(xiàn)了一些新的特征：即臉一喉一手的微小肌陣攣;視幻覺;眼球運動障礙。此時的頭顱MRI表現(xiàn)為皮質(zhì)、皮質(zhì)下和小腦的廣泛萎縮。Ramirez等[21]對該家系進行了基因診斷，發(fā)現(xiàn)ATPl3A2基因的1632-1653位的22 bp的純合缺失突變。
Ramirez等[21]通過對1個智利的KRS家系進行連鎖分析和基因篩查，詳細報道了ATPl3A2的復(fù)合雜合突變情況，一個突變來自母親的外顯子26的3057位置上的一個胞嘧啶的缺失(3057delC)，另一個來自父親的外顯子13的剪接位點的+5位置G到A的改變(1306+5G→A)，從而克隆了ATPl3A2基因。該家系患者臨床特征與之前描述的約旦的KRS家系相似[31,32]，最初的癥狀就乏力、運動遲緩和智力惡化。疾病的進展很緩慢，所有患者都具有錐體系和錐體外系損害的表現(xiàn)，有些患者具有向上凝視麻痹和幻覺，似KRS的典型癥狀。4例患者中3例有臉和手的抽搐樣表現(xiàn)[31]。
DiFonzo等[33,34]在1例發(fā)病年齡為12歲的巴西散發(fā)患者中發(fā)現(xiàn)了ATPl3A2基因的一個Gly504Arg純合突變。該患者最初表現(xiàn)為運動遲緩，對左旋多巴和溴隱亭治療反應(yīng)好，但很快出現(xiàn)了舞蹈癥和視幻覺，并且?guī)讉€月后出現(xiàn)攻擊行為。同時他們在2例意大利散發(fā)患者中各發(fā)現(xiàn)一個Thrl2Met和Gly533Arg雜合突變。他們均具有運動遲緩、肌強直、震顫、多巴制劑有效等典型PD的表現(xiàn)并出現(xiàn)癥狀波動，無視幻覺、核上性凝視麻痹和癡呆的表現(xiàn)。
2008年，Ning等[35]在日本人群中發(fā)現(xiàn)了ATPl3A2基因的純合突變F182L。該患者發(fā)病年齡為22歲，病情較緩慢進展，沒有明顯的癥狀波動，對左旋多巴有效，同時具有藥物導(dǎo)致的精神癥狀和肌萎縮，但是該患者的MRI影像學(xué)檢查表現(xiàn)為廣泛的腦和脊髓的萎縮。
ATPl3A2基因的克隆到目前已發(fā)現(xiàn)了一種復(fù)合雜合突變、3種純合突變和2種雜合突變形式。該基因的純合突變及復(fù)合雜合突變患者均具有類似PD典型的臨床表現(xiàn)。多項研究顯示[4,31,36]：ATPl3A2基因突變與原發(fā)性PD發(fā)病具有相關(guān)性。同年Lin CH[30] 通過對臺灣、新加波不同地域、不同種族人群進行PD與ATP13A2基因相關(guān)性研究，通過對 71例臺灣華裔人群中及111個新加波PD患者ATP13A2編碼區(qū)的內(nèi)含子和外顯子分別進行測序;結(jié)果顯示ATP13A2變異與亞洲各民族中PD的發(fā)病密切相關(guān)，突變點位于ATP13A2蛋白跨膜區(qū)第五區(qū)域中高度保守磷酸化區(qū)域。
3 展 望
近些年的研究對帕金森相關(guān)基因的研究已取得了一定的成績，加快研究PD的發(fā)病機制及治療等問題成為各國相關(guān)領(lǐng)域的專家共同關(guān)注的熱點和焦點。為此對ATP13A2基因的進一步研究,尤其是對它的作用方式和功能的研究,將有助于闡明帕金森病的發(fā)病機制,為帕金森病的治療提供新的策略。
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